CAR-T疗法攻克实体瘤：里程碑突破与未来展望

里程碑突破：GPC3“装甲”CAR-T为肝癌治疗树立新标杆

1.1 研究设计与患者基线

2026年7月15日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）上发表了题为“GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma”的研究论文。这是全球首个靶向GPC3并携带dnTGFβRII“装甲”的CAR-T产品C-CAR031治疗晚期肝细胞癌的首次人体试验报告。

这项开放标签、单臂、I期临床试验（NCT05155189）共纳入36例既往接受过多线治疗的晚期肝细胞癌患者。基线情况极具挑战性：94.4%的患者处于BCLC C期，83.3%存在肝外转移，患者中位治疗线数达4线。患者按四个剂量水平（0.75×10⁶至4.0×10⁶个细胞/千克体重）接受了单次C-CAR031输注，产品制备成功率达100%。

1.2 “装甲”设计理念：破解TGFβ免疫屏障

GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）在肝细胞癌中高表达，在正常组织中极少表达，是理想的CAR-T治疗靶点。然而，此前的GPC3靶向CAR-T疗法临床疗效有限，关键障碍在于肿瘤微环境中高水平的转化生长因子-β（TGFβ）——这种强效免疫抑制因子如同一道“屏障”，强烈抑制T细胞功能。

为突破这一瓶颈，研究团队设计了“装甲”策略：在靶向GPC3的CAR-T细胞上同时表达显性负性TGFβ受体II（dnTGFβRII）。这一截短受体能够竞争性结合TGFβ，阻断其下游信号通路，相当于为CAR-T细胞穿上了一层抵御免疫抑制的“防弹衣”。

1.3 临床数据：为末线患者带来一线级生存获益

14.2个月的中位总生存期不仅显著优于当前肝细胞癌标准二线疗法的8.5-10.6个月，已与一线治疗基准方案仑伐替尼（13.6个月）和索拉非尼（12.3个月）的数据相当甚至更优。这意味着，对于已经“无药可用”的晚期肝癌患者，C-CAR031有望提供一线治疗级别的生存获益。

安全性方面，C-CAR031整体可控。94.4%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），但绝大多数为1-2级，仅最高剂量组出现2例3级CRS。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或IEC-HS。3例（8.3%）出现与输注相关的严重不良事件。

1.4 耐药机制探索：为下一代设计指明方向

研究不仅报告了临床数据，更通过高通量空间组学分析深入揭示了耐药相关的分子机制：

• GPC3抗原丢失：在PR和非PR样本中均观察到GPC3表达下调，提示靶抗原丢失是耐药机制之一。
• TGFβ通路过度激活：非PR患者中TGFβ信号更为活跃，表明过量TGFβ可能压倒dnTGFβRII的保护作用。
• 趋化因子轴受阻：研究者提出机制模型——过量TGFβ一方面直接损伤CAR-T功能，另一方面抑制IFNγ–CCL3/CCL5趋化轴，减少CAR-T细胞向肿瘤组织的招募浸润。

这一发现为下一代产品设计和联合用药策略（如联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物）提供了清晰的生物学依据。

展望：实体瘤细胞治疗前景可期

C-CAR031在肝癌中取得44.4%的客观缓解率和14.2个月的中位总生存期，标志着CAR-T攻克实体瘤已从“概念验证”迈入“临床实证”阶段。

围绕实体瘤细胞治疗的创新正多维度推进：

• 靶点拓展：GPC3、CLDN18.2、B7H3等新兴靶点的临床验证持续深化，为更多癌种提供可能；
• 产品升级：“装甲”策略、双靶向设计、共刺激域优化等持续提升CAR-T的效能与持久性；
• 联合治疗：与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物的协同，有望进一步破解免疫抑制微环境；
• 技术迭代：CAR-NKT等新型细胞疗法涌现，凭借独特的免疫调控机制开辟新路径。

从血液瘤到实体瘤，细胞治疗正以前所未有的速度演进，为患者带来切实希望，也为产业发展打开更广阔的空间。